Neurofiziološki tok signala s uključivanjem P-DTR mehanizma
Neurofiziološki tok bolnog signala započinje perifernom stimulacijom bilo mehaničkog, toplinskog ili kemijskog tipa. Ovisno o intenzitetu i prirodi stimulusa, aktiviraju se Aβ mehanoreceptori, Aδ nociceptori ili C vlakna. Nociceptivna vlakna depolariziraju se putem specifičnih ionskih kanala (TRPV, ASIC i NaV), čime se generira akcijski potencijal i otpušta glutamat, a kod jačih ili dugotrajnijih podražaja i neuropeptidi poput substance P i CGRP.
Aferentni akson ulazi u dorzalni rog kralježnične moždine, gdje primarni završeci otpuštaju glutamat u sinaptičku pukotinu. Postsinaptički WDR neuroni reagiraju početnom depolarizacijom putem AMPA receptora. Ovaj proces uklanja Mg2+ blok s NMDA receptora i omogućuje Ca2+ ulaz kroz NMDA kanal. Povećani intracelularni Ca2+ aktivira CaMKII, PKC i PKA, čime se fosforiliraju receptori i regrutiraju dodatni AMPA receptori, stvarajući LTP-sličnu plastičnost. Rezultat je progresivno povećanje odgovora WDR neurona i pojava wind-up fenomena.
C vlakna otpuštaju Substance P i CGRP, koji aktiviraju NK1 i CGRP receptore. Ti peptidi stvaraju spore i dugotrajne ekscitacijske postsinaptičke potencijale, pojačavaju presinaptičko otpuštanje glutamata i šire receptivna polja. Time dodatno povećavaju ekscitabilnost WDR neurona i održavaju depolarizaciju.
U uvjetima intenzivne stimulacije, aktivira se mikroglija putem ATP-a koji se otpušta iz aktivnih i oštećenih neurona. Mikroglija otpušta BDNF, IL-1β, TNF-α i PGE2. BDNF smanjuje ekspresiju transportera KCC2 na inhibicijskim interneuronima, povisujući intracelularni Cl− i čineći GABA i glicin neučinkovitima. Time se spinalna inhibicija gubi, a WDR neuroni ostaju bez adekvatne kontrole.
IL-1β i TNF-α povećavaju presinaptičko otpuštanje glutamata i olakšavaju NMDA aktivaciju, a PGE2 pojačava i perifernu i centralnu osjetljivost. Aktivacija NMDA receptora potiče stvaranje NO-a putem NOS enzima. NO difuzno povećava presinaptičko otpuštanje glutamata, stvarajući pozitivnu povratnu petlju ekscitacije.
Ekscitirani projekcijski neuroni u lamini I i V šalju nociceptivne signale u talamus putem spinotalamičkog i spinoretikularnog trakta. Talamus, posebno VPL, Po i MD nuclei, integrira te signale. U uvjetima smanjene GABAergičke inhibicije razvija se talamokortikalna disritmija, s pojačanom theta aktivnošću talamusa i kompenzacijskom beta aktivnošću korteksa. To vodi pogrešnoj interpretaciji somatosenzornih signala kao bolnih.
Kortikalna područja, uključujući S1, S2, insulu i ACC, oblikuju percept bolnog signala uz modulaciju limbičkih struktura, osobito amigdale. Silazni sustavi (PAG–RVM–locus coeruleus) mogu inhibirati ili pojačati nociceptivne signale. Inhibicija dominira kada su aktivni 5-HT1, α2-adrenergički i opioidergički receptori, dok facilitacija dominira putem 5-HT3, CCK, NO i drugih facilitacijskih mehanizama. Kod kronične boli često prevladava facilitacijski ton, što održava pojačanu aktivnost WDR neurona.
Kombinacija pojačane glutamatne transmisije, NMDA aktivacije, neuropeptidnog djelovanja, glijalne aktivacije, gubitka inhibicije i supraspinalnih promjena dovodi do stanja u kojem i blagi ili normalni somatosenzorni podražaji prelaze prag aktivacije WDR neurona i bivaju interpretirani kao bol.
P-DTR metoda intervenira unutar ovog neurofiziološkog slijeda na razini aferentne integracije i spinalnog gatinga. Prema modelu P-DTR-a, primarna disfunkcija generira abnormalni aferentni input koji opterećuje CNS. Kao odgovor, CNS formira kompenzacijske mreže, od kojih je najvažnija „main secondary“ disfunkcija. Main secondary služi kao dominantna kompenzacija koja privremeno stabilizira obradu signala, ali s vremenom postaje generator somatosenzornog šuma.
P-DTR korekcija započinje identifikacijom primarne i main secondary disfunkcije. Kada su obje istodobno aktivne kroz odgovarajući proprioceptivni izazov, CNS prepoznaje inkompatibilnost dvaju ulaza. Aktivacija DTR-a (Ia aferentni burst) tada inducira snažnu presinaptičku inhibiciju u dorzalnom rogu. Taj Ia signal modulira interneuronsku mrežu i normalizira spinalni gating, smanjujući ekscitabilnost WDR neurona.
DTR burst također može djelovati na mreže inhibicijskih interneurona, što dovodi do funkcionalne obnove GABAergičke i glicinske inhibicije kada disinhibicija nije postala trajno glijalno posredovana. U uvjetima reverzibilne centralne senzibilizacije, Ia pobuda resetira stanje interneuronskih mreža i smanjuje sinaptičku pojačanost nastalu NMDA, SP, CGRP i BDNF mehanizmima.
Nakon korekcije, primarna aferentacija ponovno se integrira u somatosenzorni tok bez pojačanog spinalnog odgovora. WDR neuroni vraćaju se na viši prag aktivacije, wind-up se smanjuje, inhibicija se stabilizira i smanjuje se potreba za facilitacijskim silaznim modulacijama. Time se smanjuje ukupna centralna ekscitabilnost i vraća fiziološki obrazac somatosenzorne obrade.
